David Burke (Sudeikis) ist ein kleiner Drogendealer, der zwar Köche und Hausfrauen, aber keine Kinder beliefert - davor schreckt er dann doch zurück. Was kann also schief gehen? Jede Menge! Zum Geschäft gehört natürlich, dass er sich möglichst unauffällig verhält. Leider muss er dann auf die harte Tour lernen, dass selbst gute Taten bestraft werden: Weil er ein paar Teenagern helfen will, wird er von drei üblen Punks angegriffen, die ihm sein Geld und seine Ware abnehmen. Wie soll David jetzt die umfangreichen Schulden bei seinem Lieferanten Brad (Ed Helms) abtragen?
Um das Geld aufzutreiben und dabei seine Gesundheit nicht zu gefährden, bleibt David keine Wahl: Er muss ins große Drogengeschäft einsteigen und Brads aktuelle Lieferung aus Mexiko einschmuggeln. Der idiotensichere Plan besteht darin, seine Nachbarn so unter Druck zu setzen, dass sie ihm helfen: Die zynische Stripperin Rose (Aniston), der potenzielle Kunde Kenny (Will Poulter) und die gepiercte, tätowierte Straßengöre Casey (Emma Roberts) werden kurzerhand als Ehefrau und zwei angebliche Sprösslinge rekrutiert, und schon brausen "die Millers" in einem riesigen Wohnmobil am langen Wochenende über die Grenze ... ein 4. Juli, der auf jeden Fall mit einem großen Knall enden wird.